ANN ARBOR, Michigan .--- Defectos en un receptor de carga que transporta proteínas a partir de un lugar a otro dentro de la mentira de células en la raíz de un trastorno hemorrágico poco común, según un estudio publicado en la edición de junio de la revista Nature Genetics.
Un equipo de investigación internacional liderado por David Ginsburg, de la Universidad del Instituto de Ciencias de la Vida de Michigan y el Instituto Médico Howard Hughes examinó los genes de 19 pacientes de 12 familias con un trastorno de la coagulación denominado Combinado Deficiencia del Factor V y Factor VIII o F5F8D para abreviar . El grupo ha llegado a la conclusión de que el trastorno de la coagulación no se debe a un problema dentro de estos dos mismos factores de coagulación; se trata de un problema de transporte de los factores dentro de la célula.
En lugar de abordar esta cuestión con un enfoque bioquímico a las proteínas transportadoras, Ginsburg dijo que había usado el análisis genético de las familias enfermas para encontrar el problema. "Ese es el poder de la genética", dijo. "Podemos aprender algunas cosas fundamentales acerca de la biología al observar los genes de estas familias con una enfermedad rara."
Factor V y Factor VIII son sólo dos de las muchas proteínas que participan en una compleja cascada de reacciones químicas que conducen a la coagulación de la sangre. Varias formas de sangrado anormal y la coagulación se han relacionado con problemas en muchos de estos factores de la sangre, pero este trastorno implica simultáneamente dos factores.
Un trabajo anterior en el trastorno se había identificado una mutación genética que causa defectos en una proteína llamada LMAN1, que aparentemente impidió una célula de secretar factor V y factor VIII. Pero aproximadamente el 30 por ciento de los pacientes F5F8D tenían niveles normales de LMAN1, por lo que esta mutación por sí solo no podría ser responsable de la totalidad de la enfermedad. Los pacientes F5F8D en este estudio fueron normales para LMAN1.
Lo que los investigadores encontraron es que una mutación en un segundo gen, llamado MCFD2, puede resultar en el mismo estado de enfermedad. (MCFD2 es la abreviatura de factor de deficiencia múltiple de la coagulación 2) El equipo identificó siete mutaciones diferentes en el gen MCFD2 que apareció en nueve de las 12 familias estudiadas.
Los investigadores proponen que estas dos proteínas, y LMAN1 MCFD2, se unen entre sí para formar un transportador que está específicamente adaptado para llevar a los dos factores de coagulación de la sangre desde el retículo endoplásmico de la célula para el cuerpo de Golgi. Una mutación en el gen que hace que cualquiera de las dos proteínas resultará en un transportador con formato incorrecto, y por lo tanto la incapacidad para secretar Factor V y el Factor VIII.
Este trabajo sobre trastornos de sangrado también puede proporcionar una solución para el problema opuesto, trastornos de coagulación. Un medicamento que dirige la proteína MCFD2 podría reducir tanto el factor V y el factor VIII, disminuir el riesgo de coagulación de la sangre no deseada. Ginsburg dijo un fármaco tal podría ser una alternativa atractiva a los anticoagulantes orales, tales como Coumadin, porque no sería afectar a otros factores de coagulación. El laboratorio de Ginsburg actualmente se encuentra cursando MCFD2 como diana terapéutica, y la oficina de transferencia de tecnología de UM ha solicitado una patente.
Todavía hay tres familias en el estudio que tiene el trastorno hemorrágico, pero no se encontró que tenían mutaciones en el LMAN1 o genes MCFD2. "Es posible que nos perdimos en la pantalla de genética, pero también es posible que haya un tercer gen involucrado", dijo Ginsburg.
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