KEVIN P. CAMPBELL
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"Sin dolor no hay ganancia." Así lo dicen los que trabajan para construir sus músculos, y en un nivel celular es una descripción bastante exacta de cómo aumenta la masa muscular. El ejercicio hace que las lágrimas en la membrana muscular y el proceso de curación produce una mayor cantidad de músculo sano. Implícito en este escenario es la noción de que la reparación del músculo es un proceso eficiente y permanente en individuos sanos. Sin embargo, el proceso de reparación no se entiende bien. Nueva Universidad de Iowa investigación en dos tipos de distrofia muscular ahora ha abierto la puerta a un proceso de reparación muscular e identificado una proteína que desempeña un papel fundamental.
La proteína, llamada disferlina, está mutado en dos distrofias musculares distintos conocidos como miopatía de Miyoshi y muscular del anillo óseo distrofia muscular tipo 2b. El estudio sugiere que la interfaz de usuario en estas enfermedades, la, degeneración muscular progresiva característica es debido a un mecanismo de reparación de músculo defectuoso en lugar de una debilidad inherente en la integridad estructural del músculo. Los resultados de las investigaciones, que aparecen en la edición del 08 de mayo de la Naturaleza, revelan una forma totalmente nueva causa celular de la distrofia muscular y pueden dar lugar a muchos descubrimientos sobre la función muscular normal y para las terapias para los trastornos musculares.
El equipo de investigación dirigido por Kevin Campbell, Ph.D., el Presidente Roy J. Carver de Fisiología y Biofísica y director interino del departamento, profesor de neurología de la interfaz de usuario, y el Instituto Médico Howard Hughes (HHMI), estudió las consecuencias moleculares de perder la disferlina y descubrió que sin disferlina músculos eran incapaces de curarse a sí mismos.
El equipo de la interfaz de usuario diseñado genéticamente ratones que carecen del gen de la disferlina. Al igual que los seres humanos con la miopatía de Miyoshi y muscular del anillo óseo distrofia muscular tipo 2b, los ratones desarrollaron una distrofia muscular que empeora progresivamente con la edad. Sin embargo, pruebas de esfuerzo revelaron que los músculos de los ratones que carecen de dysferlin no eran mucho más susceptibles a los daños que los músculos de los ratones normales. Esto contrasta con la mayoría de las distrofias musculares de causa conocida donde las mutaciones genéticas debilitan las membranas musculares y hacen que los músculos más propensos a sufrir daños.
"Esto nos indicó que las distrofias causadas por la pérdida de la disferlina eran muy diferentes en términos de cómo funciona el proceso de la enfermedad en comparación con otras distrofias que han estudiado", dijo Campbell. "Estábamos recogiendo gradualmente pistas que mostró que tenía un tipo diferente de la distrofia muscular de aquí."
La mayor parte de la distrofia muscular causando mutaciones genéticas se han relacionado con la interrupción de un complejo de proteína que controla la integridad estructural de las células musculares. Los investigadores encontraron que la disferlina no se asoció con este gran complejo de proteínas. Más bien, la disferlina se encuentra normalmente a lo largo de la membrana plasmática del músculo y también en vesículas, que son pequeñas burbujas de membrana que encapsulan sustancias celulares importantes y ferry ellos alrededor de las células. Las vesículas también son importantes para la membrana moverse en las células.
Estudios anteriores han demostrado que el resellado membranas celulares requiere la acumulación y fusión de vesículas para reparar el sitio dañado.
Usando un microscopio electrónico para examinar los músculos que carecen de la disferlina, el equipo de UI encontró que aunque las vesículas se reunieron en los sitios de membranas dañadas, la membrana no se vuelve a cerrar. Por el contrario, el equipo descubrió que cuando un músculo normal se lesiona, "parches" visibles forman en los sitios dañados, que sellan los agujeros en la membrana. Los productos químicos que etiquetan disferlina probaron que estos "parches" se enriquecieron con disferlina y los parches parecían estar formado por la fusión de vesículas que contienen disferlina-que viajaron aunque el celular al sitio de daño de la membrana.
Luego, los investigadores utilizaron un láser de alta potencia y un tinte especial para visualizar el proceso de reparación en tiempo real.
En condiciones normales, el tinte no puede penetrar la membrana muscular. Sin embargo, si la membrana se rompe el tinte puede entrar en la fibra muscular donde se emite fluorescencia. Usando el láser para dañar un área específica de la membrana muscular, los investigadores pudieron observar el incremento de fluorescencia como el tinte fluyó en la fibra muscular.
"Cuantos más tinte que entraron, más fluorescencia que vimos", explicó Campbell. "Sin embargo, una vez que se reparó la membrana, no más de tinte podría entrar y el nivel de fluorescencia mantenido constante. La medición del aumento de la fluorescencia nos permitió medir la cantidad de tiempo que la membrana permaneció abierto antes de la reparación de la membrana sellada y evitó más tinte de entrar ".
En la presencia de calcio, la membrana normal de reparado sí en aproximadamente un minuto. En ausencia de calcio, las vesículas se reunieron en la membrana muscular dañado, pero no se fusionan entre sí o con la membrana y la membrana no se reparan. En el músculo que carecía de dysferlin, incluso en la presencia de calcio, el sitio dañado no se reparó.
Campbell especula que dysferlin, que contiene regiones de unión a calcio, puede estar actuando como un sensor de calcio y que el sistema de reparación necesita para detectar el calcio a fin de iniciar la fusión y parches del agujero. Campbell agregó que la purificación de la proteína y probar sus propiedades debe ayudar a fijar abajo de su papel en el proceso de reparación.
El descubrimiento de un proceso de reparación del músculo y de la función de la disferlina plantea muchas nuevas preguntas. En particular, Campbell se pregunta qué otras proteínas podrían estar implicados y si los defectos en los componentes podrían ser la causa de otras distrofias musculares.
"Este trabajo ha descrito un nuevo mecanismo fisiológico en el músculo e identificado un componente de este proceso de reparación", dijo Campbell. "Lo que es realmente emocionante para mí es la sensación de que esto es sólo una pequeña pista de un cuadro mucho más grande."
Además de Campbell, los investigadores de IU incluyen Dimple Bansal, un estudiante graduado en el laboratorio de Campbell y el autor principal del artículo, Severine Groh, Ph.D., y Chien-Chang Chen, Ph.D., tanto IU post-doctoral investigadores en fisiología y biofísica y la neurología, y Roger Williamson, MD, profesor de UI de obstetricia y ginecología. También forma parte del equipo de investigación fueron Katsuya Miyake, Ph.D., un investigador postdoctoral, y Paul McNeil, Ph.D., profesor de biología celular y anatomía en el Colegio Médico de Georgia en Augusta, Ga., Y Steven Vogel , Ph.D., en el Laboratorio de Fisiología Molecular en el Instituto Nacional de Abuso de Alcohol y Alcoholismo, Rockville, Maryland.
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